Nhiều ấn phẩm trên các tạp chí danh tiếng đã cho thấy tác dụng tích cực tiền lâm sàng của Liệu pháp Ozone hỗ trợ điều trị ung thư.
Trong suốt 60 năm qua, các tạp chí danh tiếng đã xuất bản những bài báo thú vị ủng hộ cơ chế gây ra tổn thương trực tiếp cho tế bào ung thư mà không anh hưởng xấu đến các tế bào không ung thư của liệu pháp ozone (O3) trong môi trường in vivo và in vitro.
Do đó, một tài liệu trên Thư viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ đã phân tích và đánh giá bằng chứng về việc ozone hỗ trợ điều trị ung thư, đồng thời đề xuất khả năng sử dụng ozone như một tác nhân hóa trị liệu, theo cách cục bộ hoặc theo cách có hệ thống, riêng lẻ hoặc liên kết với các phương thức xạ trị và/hoặc hoá trị khác.
Khái quát về ung thư
Theo báo cáo năm 2020 của WHO về tỷ lệ tử vong toàn cầu, ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ năm và tỷ lệ này ngày càng gia tăng trong 20 năm qua, trong khi các bệnh tim mạch và nhiễm trùng đang giảm dần qua từng năm. Tỷ lệ tử vong do ung thư được WHO ước tính trên toàn cầu là khoảng 50%, các nước giàu có tỷ lệ tử vong dao động từ 20% đến 48%, trong khi các nước nghèo có tỷ lệ trên 50%.
Có thể thấy, việc phát hiện sớm, công nghệ y tế tiên tiến và các phương pháp điều trị mới có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này như thế nào. Thực tế này cho thấy sự cần thiết trong việc phải giảm các yếu tố nguy cơ đang gia tăng ung thư (béo phì, ít vận động) và nghiên cứu các phương pháp điều trị mới.
Các phương pháp chính trong điều trị ung thư là phẫu thuật cắt bỏ, xạ trị (RT), hóa trị (CT) hoặc kết hợp cả hai. Các phương pháp điều trị mới, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch, Liệu pháp Ozone hỗ trợ điều trị ung thư cũng cho thấy kết quả đầy hứa hẹn.
Được biết, xạ trị và một số loại thuốc hóa trị làm chết tế bào ung thư bằng cách tăng các loại oxy hoạt động (viết tắt là ROS) và các gốc tự do bên trong tế bào khối u. ROS đã được báo cáo là có khả năng gây khối u, vì chúng làm tăng sự tăng sinh tế bào, khả năng sống sót và di chuyển tế bào. Chúng gây ra tổn thương nhiễm sắc thể, khởi đầu quá trình hình thành khối u và tiến triển khối u. Mặt khác, ROS cũng có thể gây tổn thương màng tế bào và các tác động có hại khác dẫn đến chết tế bào.
Cơ chế hoạt động của Ozone đối với tế bào ung thư
Ozone có thể trực tiếp làm hỏng màng tế bào bằng cách oxy hóa các axit béo (peroxid hóa lipid) tạo nên nó. Phản ứng này (phản ứng của Criegee) tạo ra một loạt các chất bị can thiệp một phần bởi các enzyme chống oxy hóa được đặt ở lớp bên trong của màng tế bào. Các phân tử không bị khử sẽ phản ứng với các phân tử tế bào chất như NADPH.
Ở tế bào ung thư, nếu không có đủ NADPH, chúng sẽ tạo ra tín hiệu và gây tổn hại cho tế bào bằng cách tạo ra stress oxy hóa cấp tính. Vì các tế bào ung thư có hệ thống chống oxy hóa bị quá tải do nồng độ ROS tăng lên nên chúng có khả năng tăng nhẹ, thậm chí nhiều hơn, khả năng sản xuất chất chống oxy hóa.
Ngược lại, trong các tế bào không ung thư, các phân tử này tạo ra sự kích hoạt yếu tố hạt nhân NFR2 làm tăng tổng hợp các phân tử chống oxy hóa và tạo ra sự điều biến đối với yếu tố hạt nhân NFKβ. Đây là lý do tại sao các tế bào không phải ung thư có thể xử lý an toàn các liều ozone gây độc cho tế bào ung thư.
Liệu pháp Ozone hỗ trợ điều trị ung thư – Một liệu pháp hóa trị mới tiềm năng
Quá trình tổng hợp và phân tích
Khi thực hiện nghiên cứu về chủ đề Ozone hỗ trợ điều trị ung thư, các tác giả thấy phương pháp này thú vị sau khi đọc 2 bài đánh giá về vai trò tiềm năng của liệu pháp ozone trong ung thư vì ozone có thể cực kỳ an toàn đối với các tế bào không phải khối u.
Mục tiêu của nhóm tác giả là tìm ra các tài liệu trong đó ozone y tế đã được sử dụng để tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư theo cơ chế tăng ROS nội bào đã được giải thích ở trên, cho dù là in vivo, in vitro hay ở người bệnh.
Để hoàn thành mục tiêu của mình, tác giả đã thực hiện đánh giá có hệ thống bằng cách tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu của Thư viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ PubMed các thuật ngữ ‘Ozone và Ung thư’. Kết quả tìm kiếm trả về 50 tài liệu tham khảo có các từ khóa này.
Sau khi sàng lọc, chỉ có 6 tài liệu tham khảo đáp ứng điều kiện của chúng tôi (Bảng 1), trong đó có 5 nghiên cứu in vitro, 1 nghiên cứu in vivo. Để mở rộng việc xem xét tài liệu, nhóm tác giả đã đọc chi tiết các tài liệu tham khảo trong các bài báo được tìm thấy trong lần tìm kiếm đầu tiên.
Từ đó, họ đã tìm thấy thêm 17 bài báo (6 nghiên cứu in vitro, 8 nghiên cứu in vivo, 3 nghiên cứu lâm sàng). Do đó, có tổng cộng 23 nghiên cứu được phân tích và đánh giá trong tài liệu này. Vì các loại bài viết được tìm thấy rất khác nhau (có kiểm soát tiền lâm sàng, không kiểm soát được tiền lâm sàng, loạt trường hợp), vì vậy nghiên cứu này được coi là một đánh giá bằng chứng.
Kết quả đánh giá và phân tích Ozone hỗ trợ điều trị ung thư
Nghiên cứu trong ống nghiệm In Vitro
Năm 1958, tác giả Fetner công bố vai trò của khí ozone trong việc gây ra sự đứt gãy nhiễm sắc thể tương tự như những tác động được quan sát thấy khi chiếu xạ tia X và cả tác dụng phụ của tia X và khí ozone trong nuôi cấy tế bào. Bốn năm sau, chính tác giả này đã xác nhận lại những quan sát đầu tiên của mình trong một bài báo mới sử dụng phương pháp nuôi cấy tế bào HeLa (ung thư biểu mô tuyến tử cung cổ tử cung).
Năm 1980, Sweet và cộng sự mô tả cách ozone ức chế chọn lọc, trong nuôi cấy tế bào, sự phát triển của ba dòng tế bào ung thư khác nhau (vú, phổi và tử cung) mà không ảnh hưởng đến các tế bào không phải khối u. Tác dụng này liên quan đến liều lượng ozone và có thể được giải thích là do con đường enzyme bị khiếm khuyết trong tế bào ung thư liên quan đến hệ thống liên kết hô hấp glutathione (GSH) bị giảm.
Bảy năm sau, một nghiên cứu của tác giả Karlic et al đã mô tả tác dụng gây độc tế bào của ozone trên ba dòng tế bào ung thư biểu mô buồng trứng nhưng cho thấy không có tác dụng nào đối với một dòng tế bào ung thư biểu mô nội mạc tử cung khi sử dụng cùng một liều lượng ozone. Bên cạnh đó, chiếu xạ (Ra226, Ir192 hoặc Co60) cũng được sử dụng riêng lẻ và kết hợp với ozone, cho thấy tác dụng nhạy cảm phóng xạ của ozone. Các tế bào bình thường đối chứng (nguyên bào sợi da) không có biến đổi ngay cả khi dùng ozone và chiếu xạ Ra226 nhưng bị Ir192 hoặc Co60 phá hủy.
Năm 1990, ozone được Zanker và Kroczek mô tả là có tác dụng tương tự như thuốc hóa trị liệu bằng cách tăng ROS bên trong tế bào nuôi cấy. Họ cũng nhận thấy tác dụng hiệp đồng hoặc bổ sung đối với 5-fluorouracil (5-FU) trong các dòng tế bào ung thư vú và ung thư ruột kết; hơn nữa, ozone còn vượt qua được tính kháng hóa học đối với 5-FU ở các dòng tế bào kháng trước đó. Ozone và 5-FU không ảnh hưởng đến các tế bào u thần kinh đệm một mình hay cùng nhau.
Năm đó, Washuttl J. và cộng sự đã chứng minh rằng ozone gây ra tổn thương trong đường hô hấp tác động đến các tế bào ung thư (ung thư biểu mô buồng trứng) gây ra apoptosis; tổn thương này tương tự như tổn thương do Doxorubicin hoặc Ifosfamide tạo ra và không xảy ra ở mô buồng trứng khỏe mạnh.
Năm 2007, Cannizzaro và cộng sự đã phát hiện ra tác dụng trực tiếp của ozone trong hai chủng tế bào u nguyên bào thần kinh (SK-N-SH và SK-N-DZ), trong đó ozone làm giảm sự phát triển của tế bào hoặc gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào.
Vào năm 2017, Simoneti và cộng sự đã mô tả về tác dụng gây độc tế bào trực tiếp của ozone trong nuôi cấy tế bào ung thư ruột kết ở người và tăng tác dụng của 5-fluorouracil hoặc cisplatin bằng cách kết hợp chúng với ozone.
Một năm sau, Mokhtari và cộng sự kiểm tra việc sử dụng Phương tiện kích hoạt bằng plasma lạnh (PAM) cho thấy cơ chế cơ bản gây độc tế bào ung thư là tạo ra ozone do PAM. Sáu dòng tế bào ung thư đã được thử nghiệm và tác dụng gây độc tế bào là khác nhau. Việc tăng ứng dụng thời gian PAM tạo ra nhiều ozone hơn và do đó gây độc tế bào nhiều hơn. Dòng ung thư ruột kết là dòng ít bị ảnh hưởng nhất và ung thư vú là dòng bị tổn thương nhiều nhất. Các tác giả cho rằng ROS được tạo ra bởi các con đường truyền tín hiệu kích hoạt ozone liên quan đến c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và p38 kinase và thúc đẩy rối loạn ty thể, dẫn đến apoptosis.
Ngoài ra, các tác giả khác đã xác minh rằng nồng độ ozone thấp không gây ra bất kỳ thay đổi nào trong nuôi cấy tế bào HeLa, cho thấy rằng liều ozone có thể có vai trò quan trọng để đạt được hiệu quả chống ung thư.
Gần đây, Li và cộng sự đã xác minh rằng khí ozone trên tế bào nuôi cấy tế bào ung thư gan (dòng tế bào ung thư bel7402 và SMMC7721) hạn chế khả năng tăng sinh và di cư nhờ sự gia tăng của ROS và ức chế NFKβ.
Nhìn chung, khí ozone trong nuôi cấy tế bào bình thường và tế bào ung thư có tác dụng khác nhau như:
- Gây độc tế bào trực tiếp lên một số loại khối u (không phải tất cả) trong khi không gây tổn hại cho tế bào bình thường khi sử dụng ở cùng một liều lượng.
- Có tác dụng hỗ trợ hoặc hiệp đồng với xạ trị và một số loại thuốc hóa trị, có thể liên quan đến việc tăng sản xuất ROS và các gốc tự do khác trong tế bào.
Sự gia tăng ROS nội bào này được các tế bào khối u xử lý kém nhưng không gây ra tác dụng gì ở các tế bào bình thường do khả năng tăng chất chống oxy hóa còn nguyên vẹn của chúng.
Nghiên cứu In Vivo
Tất cả các thí nghiệm được phát triển trên mô hình động vật đều chưa sử dụng cách tiếp cận trực tiếp theo nghĩa đưa khí trực tiếp vào khối u, như mô hình in vitro. Ozone đã được cung cấp thông qua một cách có hệ thống (chủ yếu là bơm khí ozone vào trực tràng và trong phúc mạc) và không tiếp cận trực tiếp với khối u.
Thay vào đó, các chất truyền tin thứ cấp được tạo ra từ phản ứng giữa ozon và axit béo không bão hòa đa đặt trong albumina được phân phối trong toàn thân. Các phân tử này tạo ra sự điều biến trong yếu tố hạt nhân NRF2, điều chỉnh các Yếu tố phản ứng chống oxy hóa (ARE), điều chỉnh yếu tố hạt nhân NFKβ đóng vai trò cơ bản trong phản ứng viêm và miễn dịch, đồng thời tăng 2,3-diphosphoglycerate bên trong hồng cầu (2, 3-DPG) và ATP, tạo ra sự trao đổi khí được tăng cường cả ở phổi và các mô ngoại vi và cải thiện lưu lượng máu.
Ngoài ra, tất cả các cơ chế này đều cải thiện khả năng miễn dịch và tăng khả năng nhạy cảm với bức xạ ở một số khối u.
Chỉ có nhóm của Kuroda đã công bố một nghiên cứu trên mô hình động vật (một con chuột mang khối u ung thư trực tràng) cho thấy hoại tử và tác dụng ức chế tăng sinh của việc tiêm vào khối u 1 mL nước ozon hóa, so với 1 mL nước cất hai lần và không xử lý. Nước ozon hóa không gây ra sự thay đổi nào trong các mô khỏe mạnh. Liều lượng ozone cao hơn gây ra nhiều hoại tử khối u hơn mà không làm tổn hại đến các mô bình thường. Những kết quả này hỗ trợ những thí nghiệm trong ống nghiệm, nhưng cần nghiên cứu thêm trong lĩnh vực này.
Công trình lâm sàng
Bài báo lâm sàng duy nhất trong tài liệu là của tác giả Megele et al. Cụ thể, khả năng sống sót tăng lên ở một loạt 4 bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh đệm tái phát được điều trị bằng cách cắt bỏ khối u (sau khi tái phát) và sử dụng ozone trong khối u hàng tháng qua ống thông, cùng với phác đồ hóa trị tiêu chuẩn.
Các bệnh nhân đã tiếp nhận trung bình 27 lần điều trị oxy-ozone. Một bệnh nhân khác được điều trị bằng ozone ngay sau cuộc phẫu thuật đầu tiên (cùng với các phác đồ RT và CT được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân đều được đưa vào loạt trường hợp này. Người bệnh này vẫn còn sống và không tái phát sau 53 tháng. Hai tác dụng phụ đã được báo cáo. Trong đó, một ống thông đã được cắt bỏ tạm thời vì nhiễm trùng và một ống thông khác, ở một bệnh nhân khác, đã được cắt bỏ vì xuất huyết.
Ngoài ra, các tài liệu lâm sàng khác, chủ yếu là các báo cáo ca bệnh hoặc loạt ca bệnh chứng ngắn, đã đề xuất tác dụng cộng tác của ozone với xạ trị hoặc hóa trị. Tác dụng oxy hóa của ozone có thể làm tăng tính nhạy cảm với bức xạ của một số khối u, cải thiện tỷ lệ sống sót. Việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch do ozone gây ra có thể đóng vai trò tăng cường tác dụng chống ung thư của các loại thuốc khác.
Hỗ trợ biên dịch: BS PHAN THANH HÀO – CHỦ TỊCH CHI HỘI CHỐNG LÃO HOÁ – Hội Tế bào Gốc TP. HCM